Что случилось?
Управление по контролю лекарственных средств и изделий медицинского назначения Великобритании (MHRA) одобрило первый в мире препарат на основе технологии редактирования генов CRISPR – эксагамглоген аутотемцел (экса-цел, exa-cel, торговое название Casgevy).
Разработанный компаниями CRISPR Therapeutics и Vertex Pharmaceuticals препарат предназначен для лечения серповидноклеточной анемии и бета-талассемии – заболеваний, при которых нарушены выработка или функции гемоглобина А (обычного гемоглобина), приводящих к формированию тромбов, блокированию кровообращения, поражению селезенки, почек, головного мозга, костей и других органов
Технология
CRISPR или «регулярно расположенные группами короткие палиндромные повторы» представляет собой инструмент для редактирования генома, основанный на использовании элементов иммунной системы бактерий. Для защиты от вирусов бактерии выделяют специальные ферменты, уничтожающие вирус, а затем сохраняют их генетический материал, который используется при повторной вирусной атаке. При новой встрече с вирусом бактерия производит белки Cas9, которые несут фрагмент генетического материала вируса. Если этот фрагмент и ДНК нового вируса совпадают, то Cas9 нейтрализует его. Впоследствии биологи доказали, что CRISPR/Cas9 можно использовать для редактирования ДНК, поскольку Cas9 может измельчать чужую ДНК вне зависимости от того, принадлежит ли она вирусу или другому организму.
При использовании этого инструмента в генном редактировании происходит направленное изменение хромосомной ДНК, которое передается потомкам делящейся клетки, что позволяет «отключить» отдельные вредные свойства. Так, препарат, одобренный MHRA, «выключает» ген BCL11A, который в норме блокирует выработку фетального гемоглобина (гемоглобина F, плодного гемоглобина) после рождения человека. Нейтрализация гена приводит к тому, что в организме человека, больного серповидноклеточной анемией или бета-талассемией, начинает вырабатываться фетальный гемоглобин, который берет на себя функции отсутствующего или нарушенного гемоглобина А.
Короче…
CRISPR – это инструмент для редактирования генома, использующий принцип естественного механизма бактерий для борьбы с вирусами. Выделяемый бактериями белок Cas9, содержащий генетический материал вируса, нейтрализует его при повторном столкновении. Биологи смогли использовать этот механизм для направленного изменения хромосомной ДНК, что позволяет редактировать геном и открывает новые возможности для лечения ранее неизлечимых генетических заболеваний.
А как раньше?
Ранее серповидноклеточная анемия и бета-талассемия не поддавались лечению, единственным относительно эффективным способом терапии представлялась относительно сложная и рискованная пересадка донорского костного мозга. Сам механизм CRISPR ранее испытывался на животных и растениях, а также в ряде клинических исследований. Эксагамглоген аутотемцел стал первым зарегистрированным препаратом на основе CRISPR в мире.
Аналоги
Прямого аналога CRISPR на сегодняшний день не существует, поскольку его ключевым отличием от других методов генной терапии выступает возможность вводить в геном направленные изменения. К ближайшим альтернативам можно отнести другие методы редактирования генома, предлагающие включение, удаление или перемещение фрагментов ДНК в геноме организма, с использованием специфически спроектированных эндонуклеаз, расщепляющих ДНК в определенных местах. К ним относятся мегануклеазы, нуклеазы с цинковыми пальцами и нуклеазы TALEN.
Кто?
Впервые регулярно расположенные группами короткие палиндромные повторы в бактерии Escherichia coli обнаружила группа японских ученых во главе с Ёсидзуми Исино в 1987 году. Но масштабное их изучение началось лишь в 1993 году, его запустил испанский исследователь Франсиско Мохика, который и дал повторам название CRISPR. Исследовательская группа под его началом обнаружила повторы в геномах других микроорганизмов, пришла к выводу о связи CRISPR с адаптивным иммунитетом и открыла гены CRISPR Cas. В 2011 году биологи Дженнифер Дудна и Эммануэль Шарпантье из США и Франции обнаружили, что белок Cas9 можно «обмануть», предоставив ему в качестве «генетического материала вируса» ДНК другого организма, что позволило использовать механизм CRISPR для разрезания любого генома в нужном месте. Эмманюэль Шарпантье и Дженнифер Дудна получили Нобелевскую премию по химии в 2020 году за создание новых технологий, позволяющих проводить с помощью CRISPR-Cas9 редактирование генома. На практике же открытие Дженнифер Дудны и Эммануэль Шарпантье впервые реализовали исследователи из компаний CRISPR Therapeutics и Vertex Pharmaceuticals, препарат которых и был одобрен в Великобритании.
Источники
- Кристофер Лино, Джейсон Харпер, Джеймс Карни и Джерилин Тимлин Внедрение CRISPR: обзор проблем и подходов, 2018
- Родольф Баррангу и Дженнифер Дудна Применение технологий CRISPR в научных исследованиях и за их пределами, 2016
- Дженнифер Дудна, Эмманюэль Шарпантье, Мартин Джинек, и др. Программируемая ДНК-эндонуклеаза, управляемая двойной РНК, в адаптивном бактериальном иммунитете, 2012
Цитата
«CRISPR – это прекрасный инструмент для анализа генома и выяснения того, за что отвечают конкретные гены и как наборы генов работают вместе. CRISPR представляется одновременно технологией и инструментом, которые в первую очередь дают возможность понять геном, а затем с этим пониманием внести в последовательность генома целенаправленные изменения. Я думаю, CRISPR обладает большим потенциалом для применения в медицине и сельском хозяйстве»
Дженнифер Дудна, Лауреат Нобелевской премии по химии, профессор биохимии, биофизики и структурной биологии Калифорнийского университета
+ Применение CRISPR для лечения наследственных анемий – это значительный шаг для медицины, создающий более безопасную и эффективную альтернативу трансплантации донорского костного мозга. У пациентов появился больший шанс на излечение, в том числе за счет отсутствия необходимости в поисках донора. Также это важная веха для реализации редактирования генома человека на практике.
- На сегодняшний день технология CRISPR несовершенна с точки зрения точности и безопасности. Специалисты отмечают, что несмотря на то, что применение CRISPR позволяет «отключать» вредные свойства, оно не способно их исправлять. Однако главным недостатком и риском считают неточность терапии с применением CRISPR. Биологи предупреждают, что, если CRISPR вырежет не тот фрагмент генома, это может привести к малигнизации клеток, то есть к превращению их в раковые.
= Медицина получила новый инструмент для борьбы с редкими заболеваниями крови, однако для отработки его эффективности и распространения на другие области понадобится еще значительное количество времени и проведение большого количества исследований.