Инновационные проекты, получившие положительное заключение экспертизы, организованной ГУНИД Минобороны.
Проект 9
Местный гемостатический препарат с антибактериальными свойствами
Из описания проекта:
Огнестрельные, осколочные и ножевые ранения часто сопровождаются значительной кровопотерей и являются основной причиной гибели людей во время военных конфликтов, при автомобильных авариях, природных и техногенных катастрофах. Своевременная, действенная остановка кровотечения на догоспитальном этапе – один из основных вопросов полевой и неотложной медицины. Физические способы временной остановки кровотечения (максимальное сгибание конечностей, давящие повязки, пальцевое пережатие артерий, наложение жгутов и др.) имеют существенные недостатки.
В последние годы начинают получать распространение местные гемостатические средства (МГС), которые действуют прицельно и могут быть использованы как при повреждении крупных сосудов, так и при диффузионном кровотечении.
Согласно базы данных Web of Science за последние 15 лет количество публикаций по запросу «гемостатические средства» (англ. «hemostatic agents») постоянно увеличивается. Так, в период с 2000 по 2015 гг. проблеме разработки и исследования гемостатических препаратов было посвящено более 1700 работ, 10,8 % из которых приходится на 2015 г., что говорит о чрезвычайной актуальности таких исследований. Лидирующую позицию публикационной активности занимают исследователи из США, на чью долю приходится более 44% всех публикаций. РФ занимает 30-е место с общей долей публикаций 0,45%.
Один из известных за рубежом препаратов − QuickLot с основой на минеральных породах (производных цеолита), при наложении на рану выделяет большое количества тепла. В итоге кровотечение останавливается не за счет свертывания, а за счет «прижигания», что приносит пострадавшему сильную боль и ожог. Отечественный препарат ГЕМОСТОП – скопированный Quicklot, опасен в применении в виду нанесения сильных ожогов. Более совершенный препарат Celox содержит природный полисахарид хитозан. Кровоостанавливающий эффект достигается путем связывания положительно заряженных частиц Celox с отрицательно заряженными эритроцитами, путем смешивания и «склеивания» их между собой, образуя таким образом «псевдосгусток». Этот сгусток хорошо прилипает к влажным местам, позволяя буквально затыкать раневую поверхность. Подобный подход опасен из-за возможности тромбообразования за счет попадания препарата в кровеносную систему, кроме того возникает проблема извлечения псевдосгустка из раны после эвакуации пострадавшего.
За рубежом активно занимаются разработкой полимерфункциональных препаратов для хирургии, которые помимо выраженного гемостатического действия оказывают еще и антибактериальный эффект. Однако, несмотря на все положительные эффекты предлагаемых за рубежом препаратов, механическая смесь компонентов исключает дозированное поступление антисептика терапевтически необходимой концентрации и, соответственно, не позволяет достичь пролонгированного антимикробного действия. Кроме того, их недостатком является применение антибиотиков, которые обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызвать нервно-мышечную блокаду.
В предлагаемом проекте планируется получить гемостатический препарат двух видов на основе гуанидинсодержащего гидрогеля чувствительного к изменению водородного показателя среды, и монокарбоксицеллюлозы (ОЦ): гранулы и тампоны. Вследствие низких значений pH ОЦ, гидрогель будет находиться в сколлапсированном состоянии. После помещения гранул/тампона в кровоточащую рану (pH 7,35-7,45) гидрогель набухает, увеличиваясь в размерах в 150-200 раз, таким образом создавая механическое препятствие кровотечению, с одновременным гемостатическим эффектом ОЦ.
В последующем гранулы и тампон могут быть легко удалены. При подобном подходе не используются прокоагулянтные минералы или наночастицы, такие как смектит или цеолит, которые остаются в организме до тех пор, пока не будут удалены. Препарат будет способен останавливать кровотечение даже при гипертермических условиях, при наличии в крови антиагрегантов и антикоагулянтов (аспирин, гепарин, кумарин). Входящая в состав препарата ОЦ способна расщепляться ферментом лизоцимом до моносахаридов. Кроме того, высокая сорбционная способность гидрогеля позволит включать в состав МГС анестетики и другие препараты подавляющие болевой синдром.
Преимуществом ОЦ, как основы создания гемостатических средств, является ее растительное происхождение. Она обладает такими важными свойствами как биосовместимость, биодеградируемость и нетоксичность. Кроме того, сырьевая база целлюлозы в Российской Федерации практически неисчерпаемая. ПГ отличают антисептические и ранозаживляющие свойства, отсутствие острой токсичности, а также способность образовывать pH-чувствительные гидрогели.
Совместное использование ОЦ и ПГ возможно несколькими методами:
- Получение сополимера ОЦ и ПГ, с предварительным получением аммонийной соли и последующим нагревом. Образующаяся пептидная связь обеспечит пролонгированное действие активных компонентов сополимера.
- Фосфорилирование оксигрупп ОЦ с последующим образованием комплексов по концевым аминогруппам ПГ. Формирование такого соединения обеспечит повышенную биоразлагаемость.
- Получение сополимера ОЦ и ПГ функционализированного аминоалканолами, с последующей иммобилизацией на матрице ОЦ.
- Получение полимерных смесей на основе ОЦ и pH-чувствительных гидрогелей ПГ. Вследствие низкого значения pH ОЦ, гидрогель находится в коллапсированном состоянии. После помещения гемостатика в кровоточащую рану (pH=7,35-7,45) гидрогель набухает в 150-200 раз, создавая механическое препятствие кровотечению, с одновременным гемостатическим эффектом ОЦ.
Таким образом, новизна предлагаемых подходов заключается в иммобилизации ПГ на макромолекуле ОЦ в результате дисперсионного взаимодействия или с помощью ионной или ковалентной химических связей, что позволит достичь пролонгированного, равномерного и локального выделения антисептика в терапевтически необходимой, не токсичной концентрации.
Гемостатик должен быть универсален и подходить для остановки кровотечения из ран любого типа (кроме проникающих), артериального и венозного кровотечений, кровотечения из больших поверхностных и глубоких ран, ссадин и порезов. Использование гемостатика не должно требовать специальной подготовки и не должно вызывать трудностей, достаточно поместить гранулы и тампоны гемостатика в рану, непосредственно в зону кровотечения и прижать, организовав небольшое поверхностное давление. Подобный препарат целесообразно использовать в составе препаратов походной аптечки.
Ожидаемые результаты:
Предполагается, что применение полифункционального гемостатического препарата с антибактериальными свойствами позволит значительно снизить безвозвратные потери военнослужащих при ранениях, уменьшить инвалидизацию пациентов, а также сократить сроки реабилитационного периода после хирургического вмешательства.
РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРТИЗЫ
Дата проведения экспертизы: июль 2017 г.
Экспертиза проводилась экспертами следующих организаций:
ФГБОУ ВО «МИРЭА», ФГКУ «ГВКГ им. Н.Н.Бурденко» МО РФ, ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова» Минздрава России, ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» Минздрава России, Ярославское ВВУ ПВО.
Вывод экспертизы:
Применение местного гемостатического препарата с антибактериальными свойствами в интересах Вооружённых Сил Российской Федерации актуально и целесообразно.
Недостатки, рекомендации и замечания экспертов:
Проект актуальный и имеет выраженную практическую направленность. Заявители владеют технологией получения окисленной целлюлозы и полигексаметиленгуанидин гидрохлорида, его модификаций. В литературе широко освещены вопросы использования подобного полимера для обеззараживания различных объектов, при этом имеются данные о его токсичности (в том числе геномной), а также инициации фиброза и других побочных эффектах полигексаметиленгуанидина.
Для получения материала предлагается использовать 4 метода, однако выбора лучшего технического решения не делается, видимо предполагается, что будут опробованы все четыре и после будет сделан выбор в пользу одного из них, но критерии выбора не установлены, что может привести к затягиванию реализации проекта. Не раскрыты вопросы структурного строения получаемого материала и его влияния на гемостатическую активность. Заявителем не обоснована идея обеспечения дозированного поступления антисептика в терапевтически необходимой концентрации при применении препарата. Как будет обеспечиваться и контролироваться доза антисептика − не понятно.
На момент экспертизы нет достаточного количества данных для того, чтобы говорить об эффективности рассматриваемого препарата. Имеется ссылка на то, что производились некие исследования на животных, но по какой-то причине анализировалось заживление раны, а не гемостатический эффект. При этом заживление сравнивалось с мазью на водорастворимой основе, которая не стимулирует регенерацию. Зарубежные гемостатические аналоги характеризуются высокой степенью адгезии к ране, что позволяет добиться гемостаза. Необходимо провести сравнительный анализ по всем заявленным показателям с препаратом XSTAT (таблетки целлюлозы с хитозановым покрытием), разработанный компанией RevMedx по заказу Министерства обороны США. В апреле 2014 г. Администрация США по контролю пищевых продуктов и медикаментов разрешила использовать данное средство в боевой обстановке, а в декабре 2015 г. и в гражданском здравоохранении.
В предлагаемой разработке планируется сдавление сосудов, которое может негативно сказаться на оксигенации краев раны и, напротив, увеличить вероятность инфекционных осложнений.
Заявителю для выпуска опытной партии препарата целесообразно скооперироваться с производителями соответствующей продукции. Учитывая межведомственный характер разработки, представляется целесообразным, рассмотреть вопрос применения препарата в интересах Вооруженных Сил Российской Федерации после получения положительных результатов проведения его клинических испытаний.
В случае успешной реализации данного проекта целесообразно предложить заявителю разработку местных гемостатических средств, в том числе, с выраженным анальгезирующим эффектом. Поиск в базе данных Национальной медицинской библиотеке Конгресса США (Medline) по ключевым словам − местные гемостатики + анальгезирующий эффект (в английской транскрипции, в разных сочетаниях и синонимах) по состоянию на май 2017 г. не выдает ни одного положительного результата.
26 марта 2018г.
Источник: ГУНИД Минобороны РФ
Справка
Проработка проектов для достижения целей экспертизы проводилась несколькими методами, а именно эвристическим (заключения экспертов, организаций и заинтересованных органов военного управления), измерительным и регистрационным (проведение апробации или оценочных испытаний).
Более 340 перспективных инновационных разработок и технологий предварительно были отобраны специалистами органов военного управления, научно-исследовательских организаций и военно-учебных заведений Минобороны России в период проведения форума "АРМИЯ-2017".
Посмотреть все проекты можно в блоге ГУНИД Минобороны на нашем сайте.
